2019년 1월, 의학의 뉴 잉글랜드 저널 출판 연구 그 연구 결과는 비타민 D에 대한 최종 판결, 즉 효과가 없다는 결론으로 즉시 받아들여졌습니다. 바이탈(VITAL) 시험으로 알려진 이 연구는 대규모였고, 자금 지원도 충분했으며, 하버드 대학의 저명한 연구진이 주도했습니다. 비타민 D 보충제가 침습성 암이나 주요 심혈관 질환의 위험을 줄이지 못한다는 이 연구의 결론은 언론 헤드라인, 교과서, 임상 지침에 빠르게 퍼져나갔습니다.
하지만 VITAL 연구가 실패한 이유는 비타민 D 자체가 실패했기 때문이 아닙니다. 애초에 올바른 질문을 검증하도록 설계되지 않았기 때문입니다. 이 글에서는 그 실패의 근본 원인과 그 중요성, 그리고 현대 의학에서 예방을 진지하게 받아들이기 위해 반드시 고쳐야 할 점들을 살펴봅니다.
재판은 실패했다
겉으로 보기에 VITAL 연구는 흠잡을 데 없어 보였습니다. 25,000명 이상의 참가자를 대상으로 무작위 배정 및 위약 대조 방식으로, 평균 5.3년 동안 매일 2000 IU의 비타민 D3를 투여했습니다. 주요 평가 변수는 모든 종류의 침습성 암 발생률과 주요 심혈관 질환 사건(심장마비, 뇌졸중 또는 심혈관 질환으로 인한 사망)의 복합 발생률이었습니다.
하지만 근본적인 문제가 있습니다. 대부분의 참가자는 애초에 비타민 D 결핍 상태가 아니었습니다.20ng/mL 미만인 수치를 보인 사람은 12.7%에 불과했는데, 이 수치는 일반적으로 위험 증가와 관련된 기준치입니다. 평균 기준 수치는 30.8ng/mL로 이미 적정 수준에 가깝거나 그 수준이었습니다. 이는 마치 당뇨병이 없는 사람에게 인슐린이 효과가 있는지 시험하는 것과 같습니다.
연구의 대조성을 더욱 약화시키는 것은 다음과 같습니다. 위약 투여군 참가자들은 하루 최대 800 IU의 비타민 D를 섭취할 수 있었습니다. 그들 스스로. 5년 차에 이르러서는 위약 그룹의 10% 이상이 그 기준치를 초과했습니다. 사실상 이 개입은 진정한 대조군과의 비교가 아니라 고용량 비타민 D와 중간 용량 비타민 D를 비교하는 시험이 되어버렸습니다.
여기에 더해, 발병 기전, 잠복기, 병기별 진행 양상을 고려하지 않고 "모든 침습성 암" 또는 "주요 심혈관 질환"과 같은 광범위하고 포괄적인 평가 지표를 사용하기로 한 결정까지 더해지면, 이 임상시험은 아무것도 발견하지 못하는 정밀 도구로 전락하게 됩니다.
그들이 놓친 중요한 진짜 신호
그나마 긍정적인 결과가 나타난 부분은 암 사망률이었다. 두 그룹 간 암 발생률은 비슷했지만, 비타민 D 투여군은 암으로 인한 사망률이 더 낮았다. 이러한 효과는 추적 관찰 2년 후에야 나타났으며, 조기 사망을 제외했을 때 통계적으로 유의미했다. 더욱 주목할 만한 점은 사망 원인을 의료 기록으로 확인할 수 있었던 참가자들(사망 진단서 코드가 아닌) 사이에서 이러한 효과가 더욱 두드러졌다는 것이다.
이는 생물학적으로 타당한 기전을 시사합니다. 비타민 D가 암 발생 자체를 막지는 못하더라도 암의 진행을 늦추거나 전이를 줄일 수 있다는 것입니다. 이러한 이론은 비타민 D가 세포 분화, 면역 조절, 혈관 신생 억제에 관여한다는 전임상 모델 결과와도 일치합니다.
하지만 VITAL 연구는 이러한 중요한 단서를 묻어버렸습니다. 해당 논문은 암 사망률에서 비례 위험 가정이 심각하게 위반되었음을 인정했는데, 이는 사건 발생까지의 시간 모델이 부적절하다는 경고 신호였습니다. 저자들은 비례 위험 가정 위반에 대한 타당한 통계 모델을 사용하여 조정하는 대신, 사후적으로 데이터를 분석하여 자신들의 주장을 뒷받침하는 근거를 제시하고 결과를 탐색적 연구 결과로 치부해 버렸습니다. 또한, 비타민 D 섭취 그룹에서 진행성 또는 전이성 암 발생률이 더 낮았다고 언급했지만, 관련 데이터는 제시하지 않았습니다.
디자인 선택이 대중의 이해를 형성하는 방식
VITAL 연구에 대한 대중의 해석은 단순하고 포괄적입니다. 즉, 비타민 D는 도움이 되지 않는다는 것입니다. 이러한 인식은 정책, 자금 지원 및 임상 지침을 바꿔놓았습니다. 여기에 더해 인정된 오류에 기반한 잘못된 정책이는 위험하며 공중 보건에 위협이 됩니다.
하지만 이 임상시험이 실제로 검증한 내용은 훨씬 더 좁았습니다. 비타민 D가 충분하고 복용 순응도가 높은, 이미 스스로 적당량의 비타민 D를 섭취할 수 있는 미국 노령층에게 고용량 비타민 D가 추가적인 이점을 제공하는지, 그리고 그 효과가 5년 이내에 나타나는지 여부였습니다.
그러한 조건들을 고려할 때, 무효 결과가 나올 것은 이미 예정되어 있었다.
그것은 과학의 실패가 아닙니다. 그것은 임상시험 설계의 실패입니다.
마땅히 했어야 할 일
합리적으로 설계된 예방 임상시험은 위험군을 대상으로 시작해야 합니다. 즉, 비타민 D 결핍이 확진된 사람, 이상적으로는 혈중 비타민 D 수치가 20ng/mL 미만인 사람들을 참가자로 모집해야 합니다. 또한, 프로토콜을 벗어난 보충제 사용에 대한 엄격한 통제가 필요합니다. 참가자 전원의 혈중 비타민 D 수치를 측정해야 하며, 단순히 6%의 하위 표본에서만 측정해서는 안 됩니다. 마지막으로, 암의 생물학적 잠복기와 유사하게 10년 이상 참가자들을 추적 관찰해야 합니다.
마찬가지로 중요한 것은, 연구의 최종 결과가 기전적 기대치를 반영해야 한다는 점입니다. 모든 암이나 모든 심혈관 질환을 한데 묶는 대신, 연구자들은 특정 부위의 발생률, 진단 시 등급, 전이 진행, 사망률을 조사해야 하며, 특히 흑인 참가자나 저체중아와 같이 치료 효과를 볼 가능성이 가장 높은 하위 집단을 대상으로 해야 합니다.
대규모 임상시험을 진행하는 것만으로는 충분하지 않습니다. 올바른 질문에 답할 수 있도록 설계되어야 합니다. VITAL 연구의 실패는 비타민 D 자체의 문제라기보다는 예방 과학 연구 수행 방식의 문제, 즉 지나치게 일반화된 결과 지표, 표본 크기가 부족한 하위 그룹, 그리고 생물학적 현실성에 대한 충분한 고려 부족과 더 관련이 있습니다.
새로운 기준이 필요합니다.
- 위험군 대상의 표적 등록
- 혈청 수치 추적
- 개입군과 대조군 간의 뚜렷한 차이
- 생체지표 추적 전반
- 결과는 기전적 가설과 일치했습니다.
- 단계별 및 원인별 결과에 대한 투명한 보고
이 중 어느 것도 논란의 여지가 없습니다. 단지 엄격할 뿐입니다.
아직 끝나지 않았다
여러 건의 수준 높은 메타 분석과 소규모 임상 시험 결과는 VITAL 연구에서 도출된 결론과 상반됩니다.
여러 고품질 메타 분석과 무작위 대조 시험은 VITAL 연구에서 도출된 광범위한 무효 해석에 반박합니다. 2014년 코크란 리뷰 연구 결과, 비타민 D 보충제, 특히 콜레칼시페롤(D3)이 암 사망률을 통계적으로 유의미하게 13% 감소시키는 것과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 연구진은 암 발생률에 대한 효과는 명확하지 않았지만, 비타민 D가 5~7년 동안 암 사망 위험을 줄일 가능성이 높다고 결론지었습니다.
Lappe 등이 네브래스카에서 실시한 무작위 대조 시험폐경 후 여성을 대상으로 비타민 D3 2000 IU/일과 칼슘 1500 mg/일을 투여한 연구에서는 암 발생률이 30% 감소했지만 통계적으로 유의미한 차이는 없었으며, 이차 분석 및 계층화 분석에서 더 강력한 효과가 나타났습니다. 2007년 초 같은 연구팀이 실시한 임상시험에서는 비타민 D와 칼슘을 함께 보충했을 때 암 발생률이 통계적으로 유의미하게 감소하는 것으로 나타났습니다.
17개 코호트의 통합 데이터는 다음과 같이 보고되었습니다. 맥컬로 등혈중 25-하이드록시비타민 D [25(OH)D] 수치와 대장암 위험 사이에는 강한 역상관 관계가 있는 것으로 나타났습니다. 다양한 인구 집단에서 혈청 25(OH)D 수치가 가장 높은 5분위 그룹에 속한 사람들은 가장 낮은 5분위 그룹에 속한 사람들에 비해 대장암 위험이 상당히 낮았습니다.
이러한 연구 결과는 비타민 D가 초기 발병률보다는 암의 진행 및 치사율에 더 큰 영향을 미칠 가능성이 높다는 점으로 귀결되며, 특히 혈청 비타민 D 수치가 낮은 집단이나 대장암처럼 생물학적 반응성이 강한 암에서 이러한 경향이 두드러진다.
무효 검증은 유용할 수 있습니다. 하지만 설계가 잘못되면 추론의 무기가 될 수 있습니다. VITAL 검증은 반복될 것이 아니라 재해석되어야 합니다.
과학이 대중의 신뢰를 되찾으려면 발견한 내용뿐만 아니라, 진정으로 묻지 않았던 질문까지 보여줘야 합니다.
참고자료
- Bjelakovic G, Gluud LL, Nikolova D, 외. 성인의 사망 예방을 위한 비타민 D 보충제. 코크 런 데이터베이스 SYST 계. 2014;1:CD007470. https://www.cochrane.org/evidence/CD007470_vitamin-d-supplementation-prevention-mortality-adults
- Lappe JM, Watson P, Travers-Gustafson D, 외. 비타민 D 및 칼슘 보충이 노년 여성의 암 발생률에 미치는 영향: 무작위 임상 시험. JAMA. 2017;317(12):1234-1243. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2613159
- Lappe JM, Travers-Gustafson D, Davies KM, Recker RR, Heaney RP. 비타민 D와 칼슘 보충은 암 위험을 감소시킵니다: 무작위 시험 결과. Am J Clin Nutr. 2007;85(6):1586-1591. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17556697/
- McCullough ML, Zoltick ES, Weinstein SJ, et al. 혈중 비타민 D와 대장암 위험: 17개 코호트의 국제 통합 프로젝트. J Natl Cancer Inst. 2019;111(2):158-169. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6821324/
저자의 재출판 서브 스택
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제임스 라이언스-와일러 박사는 55개 이상의 심사평가 연구와 XNUMX권의 저서를 집필한 연구 과학자이자 다작의 저자입니다. 에볼라: 진화하는 이야기, 치료 vs. 이익및 자폐증의 환경적 및 유전적 원인그는 순수 및 응용 지식 연구소(IPAK)의 설립자이자 CEO입니다.
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