암 생물학자들과 더 넓은 의학계에서 가장 큰 논쟁거리가 된, 매우 논란이 많은 주제를 다루겠습니다. 바로 코로나19 백신과 암의 연관성에 대한 것입니다. 저희 연구실의 사명이 암 예방에 집중되어 있기 때문에, 양심상 이 중요한 문제를 외면할 수는 없습니다.
저와 동료이자 국제적으로 저명한 암 생물학자인 와피크 엘-데이리 박사가 지난 9월 ACIP 코로나 백신 회의에서 밝혔듯이, 약 50편의 논문에서 코로나19 mRNA 백신 접종과 암 발병 사이의 시간적 연관성이 보고되었습니다. 역학 연구(이탈리아와 한국에서 각각 1건씩)에서도 코로나19 백신 접종자가 비접종자군에 비해 암 발병률이 증가한 것으로 나타났습니다(물론, 단서가 있습니다). 이러한 보고가 증가하고 있으며, 이제는 이러한 보고를 완전히 무시하기보다는 의미 있는 일이 일어나고 있음을 인정해야 할 때입니다. 학계, 언론, 그리고 규제 기관 모두 후자의 반응을 지배적으로 보이는 것 같습니다.
이 글에서 제 목표는 코로나 mRNA 백신 접종과 암의 연관성에 대한 과학적 근거를 분석하고, 추가적이고 시급한 연구가 필요한 타당한 생물학적 기전을 제시하는 것입니다. 이 글의 목적은 어느 쪽이든 주장을 펼치는 것이 아니라, 이 시급하고 증가하는 우려 분야에 대한 열린 과학적 논의와 더 중요하게는 연구 자금 지원을 희망하며, 해결해야 할 문제를 구체화하는 것입니다. 현재의 상황으로 인해 과학자들은 개인적 또는 직업적 반향에 대한 두려움 없이 이 문제를 연구할 수 없게 되었습니다.
우리가 아는 것과 모르는 것
현재 mRNA 백신이 암을 유발하는 직접적인 인과 관계를 보여주는 연구는 발표된 바 없습니다. 하지만 그렇다고 해서 그러한 인과 관계가 존재하지 않는다는 것은 아닙니다. 사실, 암 유발과의 관련성이 알려져 있기 때문에 엄격한 연구와 평가가 필요하다고 생각되는 생물학적으로 타당한 기전이 최소 세 가지 있습니다. 저는 이러한 기전에 대해 다른 글에서 언급한 적이 있지만, 여기서는 이러한 기전이 코로나19 mRNA 백신에 어떻게 적용될 수 있는지 설명하겠습니다.
정상 세포가 암세포로 변형되는 과정은 세포 성장, 생존, 그리고 DNA 복구를 제어하는 여러 안전장치의 교란을 수반합니다. 코로나 mRNA 백신은 신체 세포에 SARS-CoV-2 스파이크 단백질을 장기간(며칠, 몇 주, 몇 달, 심지어 몇 년까지) 생성하도록 지시하는 방식으로 작용합니다. 이 외부 스파이크 단백질은 면역 반응을 유발합니다.
실험실 연구에 따르면 감염이나 백신 접종으로 생성되는 스파이크 단백질은 생물학적 활성을 가지고 있습니다. 스파이크 단백질은 세포 주기, 종양 억제 기능, DNA 손상 복구 경로 및 메커니즘을 조절하는 세포 경로와 상호작용합니다. 따라서 이론적으로 스파이크 단백질과 이러한 경로의 상호작용은 세포 변형에 기여할 수 있습니다. 물론 코로나19 감염 자체에도 동일한 원리가 적용될 수 있습니다. 그러나 백신 접종 후 생성되는 스파이크 단백질의 지속 시간과 자연 감염 후 생성되는 스파이크 단백질의 지속 시간의 차이가 있습니다. 이는 또한 여러 차례의 코로나19 감염이 백신에 의해 생성되는 인공 스파이크 단백질과 생물학적으로 동일한지 여부에 대한 중요한 의문을 제기합니다.
mRNA에 의해 생성되는 스파이크 단백질은 백신 접종 후 며칠, 몇 주, 몇 달, 심지어 몇 년까지 지속될 수 있으므로 암 발병률이 체내 스파이크 단백질 발현(또는 지속성)과 관련이 있는지 여부뿐만 아니라 종양에 존재하는지 여부를 파악하는 것이 중요합니다. 최근 사례 연구에서는 스파이크 단백질이 전이성 유방암에서 발현될 수 있다는 증거가 나타났습니다. 따라서 코로나19 백신 접종과 암의 관계를 고려할 때, 세포 주기 및 DNA 손상 반응 경로를 방해하는 생물학적 활성을 가진 물질에 만성적으로 노출되는 것을 매우 중요하게 고려해야 합니다. 이러한 가능성을 완전히 배제하는 것은 과실로 보입니다. 현재로서는 이에 대해 확실한 결론을 내릴 만한 데이터가 부족하며, 이러한 데이터가 없다는 것은 이 메커니즘을 완전히 배제할 수 없다는 것을 의미합니다.
메커니즘 2: 잔류 DNA 오염 물질로 인한 게놈 통합 및 유전자 발현 조절 불량
현재 제조업체, FDA, NIH 연구소를 포함한 여러 기관은 mRNA 백신에 잔류 DNA 불순물이 존재한다는 사실을 인정하고 있습니다.
많은 사람들이 백신 제제에 존재하는 양이 너무 적어 해를 끼칠 수 없다고 주장하지만, 사실은 다음과 같습니다. (1) 이러한 단편은 존재하고, (2) DNA가 세포와 핵으로 효율적으로 들어갈 수 있도록 하는 지질 나노입자로 전달되며, (3) 이러한 단편의 크기는 특히 세포가 분열하고 자연적인 DNA 복구를 거치는 경우 게놈에 쉽게 통합될 수 있습니다. 이러한 불순물의 양이 세포를 형질감염시키기에 부족하고 통합되지 않는다는 것을 보여주는 연구가 수행된 적이 없으므로, 현재로서는 이런 일이 일어날 수 없고 일어나지 않는다는 것은 완전한 추측입니다. 다시 말해, 이러한 불순물이 세포에 들어가거나 DNA에 통합되기에 너무 작다는 것을 보여주는 연구는 아직 없습니다.
화이자 백신의 경우, 불순물의 일부에는 바이러스 조절 요소인 DNA 서열이 포함되어 있으며, 이는 유전자 발현에 영향을 미칩니다. 또한, 새로운 연구 결과에 따르면 화이자 백신에는 메틸화된 DNA가 포함되어 있으며, 이는 세포 내 cGAS-STING이라는 경로를 자극할 수 있습니다. 따라서 적어도 화이자 백신의 경우, 이러한 DNA 불순물은 단순히 세포에 통합되는 데 그치지 않고 잠재적으로 광범위한 영향을 미칠 수 있습니다.
잘못된 유전체적 맥락에서 DNA가 통합되는 사건은 원칙적으로 유전자 발현을 조절하지 못하고 세포 변형에 영향을 미칠 수 있습니다. 특히 장기간 cGAS-STING 경로 활성화와 SV40 프로모터 유전자 조절과 결합되는 경우 더욱 그렇습니다.
분자생물학의 기반은 지질 나노입자를 이용하여 DNA를 세포 내로 도입하는 능력입니다. 이 과정에서 발생하는 명백한 부작용은 DNA의 일부가 결합한다는 것입니다. 그리고 결합되면 유전자 발현을 변화시키고 유전자 기능을 교란시킬 수 있습니다. mRNA 백신에 함유된 DNA 불순물 때문에 이러한 현상이 일어날 수 없다고 가정하는 것은 오해의 소지가 있습니다. mRNA 백신 제품에 함유된 DNA 불순물이 세포와 접촉했을 때 (시험관 내 또는 생체 내) 어떤 결과를 초래하는지 알 수 없기 때문입니다. 이러한 현상이 일어날 수 없으며, 백신 접종 후에도 이러한 현상이 발생하지 않는다는 것을 뒷받침하는 데이터는 없습니다.
거의 모든 분자생물학자들은 지질 나노입자 형태의 DNA를 세포에 전달하는 것이 DNA 형질주입이라는 순수하고 단순한 원리에 동의할 것입니다. 따라서 이 메커니즘(그리고 SV40 프로모터 서열 통합과 형질주입된 메틸화된 DNA의 영향)은 이론적으로 DNA 오염 물질이 적절한 환경에서 세포 형질전환을 시작하거나 유도하는 것을 가능하게 합니다. 문제는 이러한 현상이 얼마나 자주 발생하는지, 그리고 실제로 발생하는지 여부입니다. 현재까지 이에 대한 답은 알려져 있지 않으며, 앞서 언급했듯이 이러한 현상이 발생하는지, 그리고 어떤 빈도로 발생하는지에 대한 연구는 아직 진행되지 않았습니다. 따라서 현재로서는 이러한 메커니즘을 지지하거나 반대하는 결론을 내릴 수 없습니다.
메커니즘 3: 면역 조절 장애: 가장 가능성 있는 연결 고리
백신 접종과 암의 연관성을 설명하는 가장 유력한 기전은, 특히 시간적 연관성 측면에서, 면역 체계와 관련이 있습니다. 여러 동료 심사 연구에서 mRNA 백신 반복 접종 후 염증성 사이토카인 증가, T 세포 고갈, IgG4 항체 생성 증가, 그리고 일시적인 면역 억제 등 면역 변화가 관찰되었습니다.
면역 체계는 암에 대한 중요한 문지기 역할을 하며, 변형된 세포가 진행되기 전에 이를 식별하고 제거합니다. 또한, 특히 만성적인 경우 염증의 형태로 강력한 발암 물질이자 암 유발 요인으로 작용할 수 있습니다. 따라서 면역 체계가 일시적으로 손상되거나 조절 장애가 발생하거나 과도하게 반응하는 경우, 면역 감시 실패와 만성 염증이 결합되어 기존 비정상 세포의 증식을 유발할 뿐만 아니라, 오히려 완전한 종양으로의 전환을 촉진할 수 있습니다. 이는 앞서 설명된 시간적 범위 내에서 쉽게 관찰되는 종양 형성의 촉진 및 가속화로 이어질 수 있습니다.
타이밍과 암 발병
대부분의 고형 종양은 발병하는 데 수년이 걸립니다. 따라서 백신 접종 후 6~12개월 이내에 발생하는 암(특정 림프종은 제외. 초기 악성 전환 후 몇 주에서 몇 달 안에 진행될 수 있음)은 백신 접종 후 6~12개월 이내에 발생하는 암은 백신 접종 후 6~12개월 이내에 발생하는 암이 아닐 가능성이 높습니다. 시작하다 mRNA 백신으로 인해 발생하는 사건은 메커니즘 1 또는 2를 통해 발생합니다.
그러나 Covid-19 mRNA 백신이 시작 요인이 아니더라도 이미 유전적으로 불안정하고 완전한 신생물성 변형을 위해 준비된 기존 악성 또는 잠재 암 세포가 가속 된 스파이크 단백질의 의도치 않은 효과나 드문 DNA 삽입 현상에 의해 발생합니다. 더욱이, 면역 감시에 의해 억제되는 모든 잠복성 또는 미세한 암은 원칙적으로 면역 조절 장애를 통해 발현되거나 촉진될 수 있습니다(기전 3).
주목해야 할 패턴
여러 연구에서 mRNA 백신 반복 접종 후 염증, 자가면역, 그리고 일종의 후천성 기능적 면역결핍증 등 면역 기능에 측정 가능한 변화가 관찰되었습니다. 이러한 변화는 장기 코로나19에서도 나타났으므로, 백신 접종군과 비접종군, 그리고 장기 코로나19 백신 접종군과 비접종군 간의 데이터 추세와 패턴을 분석하는 것이 중요할 것입니다.
면역결핍은 종종 만성 염증을 동반하기 때문에, 둘 다 종양 감시 및 종양 허용성에 직접적인 영향을 미칩니다. 따라서 다른 형태의 후천성 면역결핍(예: HIV 또는 장기 이식 수혜자)에서 관찰되는 예측 가능한 암 패턴을 기반으로 관찰될 수 있는 신호들이 존재합니다. 이러한 암을 유발하는 기전은 잘 확립되어 있으며 암 생물학자들 사이에서 널리 알려져 있습니다.
림프암
첫 번째이자 가장 즉각적인 관찰은 림프 악성 종양, 특히 비호지킨 림프종(NHL), T세포 림프종, 버킷 유사 림프종이나 확산성 대형 B세포 림프종(DLBCL)과 같은 공격적 B세포 림프종의 증가일 것입니다.)이러한 암은 면역 조절 기전 및 EBV 종양 형성과 밀접하게 연관되어 있습니다. 면역 스트레스 또는 탈진 상태에서, 잠복성 EBV 감염을 가진 B 세포는 통제를 벗어나 클론 확장을 겪고 완전한 형질 전환에 필요한 추가적인 유전체 변형을 획득할 수 있습니다.
면역 저하 환자의 경우, 이러한 림프종은 면역 기능 장애 발생 후 수개월 이내에 나타나는 경우가 많습니다. 따라서 반복적인 mRNA 백신 접종이나 지속적인 면역 교란 후에도 유사한 시간적 역학이 나타난다면, 면밀한 역학적 검토가 필요할 것입니다.
특히, 발표된 증례 보고에서 백신 접종 후 림프종이 불균형적으로 많이 발견되었는데, 이는 새롭게 발생한 사례와 관해 후 급속한 재발을 모두 포함합니다. 이러한 관찰 결과가 우연의 일치인지, 보고 편향인지, 아니면 진정한 면역 기능 장애인지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 그러나 이러한 패턴 자체는 면역 감시가 실패할 경우 예상되는 양상과 생물학적으로 일치합니다.
바이러스 관련 암
다음으로 증가할 것으로 예상되는 암 유형으로는 바이러스성 원인이 있는 암이 있습니다. 바이러스성 원인은 면역 감시 실패로 인해 발생하는 경우가 많기 때문입니다. 여기에는 카포시 육종, 메르켈 세포 암종, 자궁경부암 및 구인두암(HPV 유발), 그리고 간세포암(HBV/HCV)이 포함됩니다. 이러한 종양은 일반적으로 면역 억제, 만성 염증 또는 두 가지 모두의 상황에서 발생합니다.
이러한 유형의 암, 특히 고전적 면역억제제를 사용하지 않는 환자에서 이러한 유형의 암이 급증하는 것은 숙주-바이러스 간 평형이 상실되어 면역편집 기능이 저하되었음을 시사할 수 있습니다. 잠복 HPV 감염에 대한 면역 조절이 중단되면 자궁경부 또는 구인두 내 종양 발생이 가속화될 수 있습니다. 마찬가지로, 세포독성 T세포 활성 감소는 무증상 메르켈 세포 또는 카포시 병변이 발현될 수 있습니다.
백혈병과 골수이형성증후군
여러 시간 연관성 연구에서 백신 접종 후 급성 백혈병과 골수이형성증후군(MDS) 발생 사례가 보고되었습니다. 이러한 악성 종양은 염증 및 면역 조절 환경뿐만 아니라 DNA 온전성에 영향을 미치는 환경 노출에도 매우 민감합니다. 따라서 지속적인 면역 활성화 증가 후 억제가 노화 골수에 이미 존재하는 전백혈병 클론의 증식을 가속화할 가능성이 있습니다. 또한 mRNA 백신에 존재하는 DNA 불순물이 유전독성 스트레스에 특히 취약한 조혈 전구세포에 우선적으로 통합될 가능성도 있습니다. 이러한 세포의 취약한 유전체 영역 내에서의 통합은 이론적으로 백혈병 형질전환을 시작할 수 있습니다.
이러한 클론 역학은 인구 수준에서는 미묘할 수 있지만, 특히 연령, 예방 접종 기록, 면역 활성화 지표별로 분류하면 종단 연구를 통해 감지할 수 있게 될 수 있습니다.
공격적이거나 특이한 고형 종양
마지막으로, mRNA 백신 접종과 시간적으로 근접한 시기에 드물거나 비정상적으로 공격적인 고형 종양이 발생할 것으로 예상할 수 있습니다. 여기에는 고등급 신경교종, 췌장암, 빠르게 증식하는 육종, 유방암 및 기타 고형 종양이 포함될 수 있습니다.
인구 수준에서 암과 백신 접종의 연관성은 혈액암(림프종, 백혈병)과 바이러스 관련 암의 기준선 추세 대비 불균형적인 증가로 나타날 가능성이 높습니다. 만성 염증이나 T 세포 소진이 원인이라면, 백신 접종 후 짧은 기간 내에 조기 발병 암이나 빠르게 진행되거나 치료에 저항하는 암의 군집이 증가할 것으로 예상할 수 있습니다. 휴면암, 잠재암, 상피내암 또는 미세전이 면역 감시가 약화되거나 염증성 사이토카인이 기질 미세환경을 변화시킬 경우, 이러한 증상이 더욱 활발해질 수 있습니다. 이러한 증상은 백신 접종 후 12~36개월에 걸쳐 쉽게 나타날 수 있습니다.
이러한 패턴 중 어느 것도 인과관계를 증명하지는 못하지만, 그러한 패턴을 우연의 일치로 치부해서는 안 됩니다. 담배, 석면, 내분비계 교란 물질과 같은 다른 환경 노출도 암과 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 초기 경고는 회의적이었지만, 이러한 사례들 각각에서 엄격한 연구, 관찰, 그리고 실험적 연구를 통해 인과관계가 입증되었습니다. 동일한 원칙이 여기에도 적용되어야 합니다. 연구자들은 검열이나 개인적 또는 직업적 보복 없이 이러한 분석을 재현하고 확장할 수 있는 권한을 부여받아야 합니다.
암 발병과 코로나19 백신 접종을 연결하는 보고가 점점 늘어나는 상황을 이해하고 이러한 연관성이 진정한 인과 관계를 반영하는지 확인하려면 이러한 잠재적 메커니즘을 평가하고 정량화하는 것이 연구의 우선순위가 되어야 합니다.
특정 암 유형, 특히 드물거나 공격적인 아형이 백신 접종을 받은 사람에게서 백신 미접종자에 비해 더 자주 발생하는지 여부를 밝히기 위해서는 장기적인 인구 집단 수준의 연구가 필수적입니다. 따라서 공중 보건을 위해 과학계와 규제 기관이 이러한 질문에 대한 엄격하고 편견 없는 조사를 수행하는 것이 필수적입니다.
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샬럿 쿠퍼워서 박사는 터프츠 대학교 의과대학 발생·분자·화학생물학과의 저명한 교수이자 터프츠 융합 연구실 소장입니다. 쿠퍼워서 박사는 유선 생물학, 유방암 및 예방 분야의 전문 지식으로 국제적으로 인정받고 있습니다. 그녀는 예방접종 실무 자문 위원회 위원입니다.
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