2025년 XNUMX월, 예방접종 실무 자문위원회(ACIP)가 회의를 개최했습니다. 첫 만남 로버트 F. 케네디 주니어 보건부 장관이 임명한 새로운 리더십 하에 대중의 기대는 분명했습니다. 새로 임명된 위원회는 새로운 의약품의 일상적인 사용을 권고하기 전에 엄격성, 독립성, 증거에 대한 비판적 검토를 회복할 것입니다.
의제에서 가장 중요한 안건 중 하나는 머크의 새로운 RSV 단일클론 항체인 클레스로비맙을 건강한 신생아에게 일상적으로 사용하도록 권장할지 여부였습니다. 이 제품은 신제품으로 출시되었지만, 사노피-아스트라제네카의 니르세비맙과 구조와 기능이 거의 동일합니다. 인가 된 2023 인치
위원회는 최종적으로 5 대 2로 권고안에 찬성표를 던졌습니다. 이 투표는 CDC의 프레젠테이션안전 데이터를 안심할 만한 것으로 표현하여 대부분의 회원이 아직 해결되지 않은 안전 문제는 없다는 결론을 내렸습니다.
하지만 그 안심시키는 말은 정당했을까? 그리고 정확히 무슨 근거로 한 말일까?
발작 신호와 그것이 제시된 방식
2025년 XNUMX월 회의에서 ACIP 회원들에게 안전이 제시되었습니다. 슬라이드 미국 질병통제예방센터(CDC) 백신 안전 데이터링크(VSD)에서 니세비맙 투여 후 발작에 초점을 맞춘 자료를 수집했습니다. 데이터는 생후 0~37일 영아와 생후 38일~8개월 미만 영아의 두 연령 그룹으로 나뉘었습니다. 각 그룹에서 발작 위험비가 높게 나타났지만(각각 3.50과 4.38), 두 그룹 모두 "유의미하지 않음"으로 분류되었습니다. 통합 분석은 표시되지 않았습니다.
그러나 Maryanne Demasi 박사는 나중에 신고두 그룹을 단일 코호트로 통합하면 매우 다른 결과가 나타납니다. 발작 위험이 거의 3.93배 증가했습니다(상대위험비 95, 1.21% 신뢰구간 12.79–0.02, p=XNUMX). 이는 통계적으로 유의미한 결과입니다. 하지만 이러한 통합된 결과는 위원회에 제시되지 않았습니다.
미국에서 영유아의 정기 예방접종이 시작되는 시점인 38일을 계층화하기로 한 결정에는 명확한 생물학적 정당성이 없었고, 신호를 두 개의 작은 그룹에 분산시킴으로써 통계적 유의성을 사실상 없앴습니다.
두 번째 설계 선택은 문제를 더욱 악화시켰습니다. CDC의 분석은 처음 7일만 "위험" 기간으로 지정하고 8일에서 21일은 "대조" 기간으로 처리하는 자가 통제 위험 구간을 적용했습니다. 따라서 8일 이후에 발생한 발작은 제품 관련 효과를 반영할 가능성이 있음에도 불구하고 배경 발작 발생률에 포함되었습니다. 표준 약물감시 관행은 좁은 단일 기준점이 아닌 여러 시점의 시험을 요구합니다.
이러한 분석적 결정은 중요했습니다. 클레로비맙 권고안은 5대 2로 통과되었습니다. 만약 참여자들에게 신경계 질환 발생에 있어 임상시험 수준의 지속적인 불균형과 함께 통합된 발작 위험을 보여주었다면, 두 표만 바꿔도 결과가 달라졌을 것입니다.
마지막으로, 데마시가 강조했듯이 이러한 우려는 단일 브랜드에만 국한되지 않습니다. 니르세비맙과 클레로비맙의 구조적 유사성을 고려할 때, 발작 위험은 계열 효과일 가능성이 높습니다. 즉, 통합 분석의 누락은 단순히 통계적 세부 사항을 모호하게 한 것이 아닙니다. 현재 사용 중인 모든 RSV 단일클론 항체에 직접적인 영향을 미치는 정보를 누락시킨 것입니다.
이러한 결과는 독립적인 재분석을 통해서만 밝혀졌습니다. 데마시 박사의 연구가 없었다면 대중뿐 아니라 투표에 참여한 ACIP 회원들에게도 알려지지 않았을 것입니다.
ACIP가 고려하지 않은 사망률 그림
CDC가 ACIP에 제출한 자료에는 두 RSV 단일클론항체(머크의 클레스트로비맙과 사노피-아스트라제네카의 니르세비맙)의 임상시험 사망률 데이터에 대한 통합 검토가 포함되어 있지 않았습니다. 두 제품 라인 모두에서 치료군과 대조군 간 사망률에 있어 일관되고 주목할 만한 불균형이 나타났다는 점을 고려할 때, 이러한 누락은 매우 주목할 만합니다.
니르세비맙: 팔에 의한 사망
FDA 통합 검토 니르세비맙의 경우, 소아 임상시험에서 관찰된 사망의 "예상치 못한 불균형"이 명시적으로 나타났습니다. 데이터는 다음과 같습니다(표 49, 117쪽).
- 시험 03: 니르세비맙 투여자 2명 중 사망 968건, 대조군 3명 중 사망 479건.
- 트라이얼 04 (멜로디): 니르세비맙 투여군 4명 중 사망 1,998건; 위약 투여군 0명 중 사망 996건.
- 트라이얼 05 (메들리): 니르세비맙 투여자 5명 중 사망 613명; 팔리비주맙 투여자 1명 중 사망 304명.
- 시험 08: 니르세비맙 투여자 1명 중 사망 60건; 동시 대조군 없음.
총 사망 건수: 니르세비맙 투여군 12명 중 3,710건, 대조군 4명 중 1,797건 - 치료군 사망률은 0.32%, 대조군 사망률은 0.22%였습니다. 이러한 불균형은 절대적인 수치로는 미미해 보일 수 있지만, 예상치 못한 결과였으며, 지속적으로 한 방향으로 진행되고 있습니다.
클레로비맙: 팔에 의한 사망
FDA의 2025 위험 검토 ACIP가 고려하는 제품인 클레스트로비맙의 경우 두 가지 주요 시험에서 유사한 추세를 보입니다.
- 클레버(MK-1654-004): 클레로비맙 투여군 7명 중 2,409명이 사망했고, 위약 투여군 3명 중 1,202명이 사망했습니다.
- 스마트(MK-1654-007): 클레로비맙을 투여받은 약 8명 중 500명이 사망했습니다. 팔리비주맙을 투여받은 약 4명 중 500명이 사망했습니다.
두 연구에서: 15의 죽음 치료군 대비 7 통제 하에.
FDA 검토자들은 사례 검토 후 클레로비맙으로 인한 사망을 인정하지 않았지만, 수치적 불균형은 명확히 인정했습니다.
2023에서 최신 정보 MELODY 재판에 대한 출판된 원고 의학의 뉴 잉글랜드 저널 니르세비맙 그룹에서 4건의 사망이 보고되었습니다. 제로 위약군에서는 해당 사망 사례가 치료와 관련이 없다고 판단되어 제품이 안전하다는 결론을 내렸습니다.
그러나 재판을 자세히 살펴보면 보충 부록 다른 이야기가 있습니다. CONSORT 흐름도 아래 각주에는 니세비맙 투여군에서 다섯 번째 사망 사례가 기록되어 있습니다. 이 각주에는 361일까지 발생한 네 건의 사망 사례가 안전성 분석에 포함되었고, 440일차에 발생한 추가 사망 사례 한 건은 제외되었다고 설명되어 있습니다.
그 배제는 시험 자체와 일치하지 않습니다. 프로토콜약 510일 동안 사전 지정된 안전 후속 조치s 투여 후. 그 정의에 따르면 440일째에 발생한 사망은 내부 의도된 안전 창구.
Merck의 경우에도 유사한 모호성이 나타납니다. CLEVER 시험. 365일 관찰 기간 동안 클레로비맙 투여군에서 XNUMX건, 위약군에서 XNUMX건의 사망이 보고되었으나, 모두 "관련 없음"으로 기각되었습니다.
아직 CDC 프레젠테이션 또한 의사의 지시에 따라 영아가 공식적으로 참여를 중단한 후 487일째에 추가 사망 사례가 발생했다는 각주가 포함되었습니다. 이 사례가 XNUMX건 중 하나로 집계되었는지, 아니면 별도로 치료되었는지는 불분명합니다.
이 기간 외 사례는 세부적으로 강조된 반면, 기간 내 사망자 7명은 원인과 시점에 대한 분석 없이 총계로만 제시되었다는 사실은 투명성에 대한 선택적 접근 방식을 시사합니다. 이러한 보고 관행은 독립적인 검토자들이 사망 패턴이 우연에 의한 것인지 또는 더 면밀한 조사가 필요한 것인지 판단하는 것을 어렵게 합니다.
머크의 SMART 임상시험에서도 동일한 양상이 나타났습니다. 이 임상시험에서 클레로비맙 투여군에서 8건의 사망이 발생한 반면, 팔리비주맙 투여군에서는 4건의 사망이 발생했습니다. 연구진은 이 경우에도 사망 사례 중 "관련성"이 있는 사례는 없다고 결론지었으며, 사망 시점이나 원인에 대한 자세한 분석은 제공되지 않았습니다.
여기서 핵심 문제는 인과관계가 아니라 투명성입니다. 총 사망자 수가 이렇게 적을 때 독자와 자문가는 주요 데이터세트의 모든 사망자 수를 확인할 수 있어야 합니다. 그러나 게재된 논문에서는 하나의 수치를 보고하는 반면, 보충 자료에서는 다른 수치를 보여줍니다.
이러한 선택적 보고로 인해 자문의는 사망 위험을 완전히 평가할 수 없습니다. 모든 임상시험을 종합적으로 검토해 보면, 우려스러운 일관성이 드러납니다. 개별 임상시험 중 사망률 차이를 파악할 만큼 검정력이 검증된 임상시험은 없었고, 전체 사망률도 적습니다. 그럼에도 불구하고, 두 가지 제품과 여러 지역에 걸친 네 건의 독립적인 무작위 비교에서 모두 치료군에서 대조군보다 더 많은 사망이 나타났기 때문에, 이러한 일관성은 무시하기 어렵습니다.
승인에 반대표를 던진 ACIP 회원 2명 중 한 명인 Retsef Levi 교수는 지적: "네 가지 다른 실험은 모두 같은 방향으로 죽음이 진행되고 있음을 보여줍니다."
건강한 만삭 신생아에게 일상적으로 투여하는 제품의 경우, 최소한의 안전 신호라도 면밀한 검토가 필요합니다. 하지만 이번 사례에서는 그러한 조치가 취해지지 않았으며, 전체 사망률에 대한 정보는 전혀 고려되지 않았습니다.
사망 원인에 대한 투명성 부족
ACIP에 대한 완전하고 투명한 브리핑에는 임상시험군별 원시 사망자 수뿐만 아니라 모든 사례에 대한 사망 원인, 시점, 그리고 군 배정을 나열한 체계적인 표가 포함되어야 했습니다. 현행 방법론 및 규제 기준에 따르면 이러한 수준의 세부 정보는 필수적입니다. CONSORT Harms 2022 연장 (주요 CONSORT 체크리스트에 통합됨) 무작위 임상시험에서 위해에 대한 완전하고 사전 명시된 보고의 필요성을 강조합니다. 마찬가지로, ICH E9(R1) 가이드라인 정의의 중요성을 강조합니다. 추종자들 (간단히 말해서, 시험에서 측정한다고 주장하는 정확한 결과) 그리고 서술적 판단에만 의존하지 않고 독립적인 검토를 허용하는 투명한 분석을 실시하는 것입니다.
그럼에도 불구하고 FDA의 공개 요약은 대체로 사망이 "관련성이 없다"는 서술적 진술에 의존하고 있으며, 독립적인 검토자들이 시간, 증후군 또는 동반 질환에 따른 군집화를 확인할 수 있도록 군집 수준의 세부 분석을 제시하지 않고 있습니다. CDC와 제품 스폰서 모두 ACIP에 그러한 비교 분석을 제공하지 않았습니다.
이러한 차이는 이론적인 것이 아닙니다. 예를 들어, 니르세비맙의 2b상 임상시험에서 치료군에서 건강한 영아의 위장염으로 인한 사망이 두 건 발생했습니다. 한 건은 143일차에, 다른 한 건은 338일차에 발생했습니다. 이러한 결과는 드뭅니다. 원인과 시기에 대한 명확한 군 수준의 표와 전반적인 불균형에 대한 기본적인 통계적 검토조차 없다면, 자문가들은 이러한 사망이 무작위 변이를 나타내는지, 아니면 추가 조사가 필요한 유의미한 안전성 신호인지 판단할 수 없습니다.
단일 감시 소스, 삼각 측량 없음
2025년 13월 회의에서 CDC는 ACIP에 안전 브리핑을 실시했으며, 미국 XNUMX개 의료 시스템의 전자 건강 기록을 연결하는 능동적 감시 시스템인 백신 안전 데이터링크(VSD)에 대한 내용만 다루었습니다. 바스 또는 FDA의 메드워치, 비록 연방 지침 RSV 단일클론 항체에 대한 보고를 명시적으로 분할합니다. 항체가 제공될 때 혼자, 부작용은 다음 기관에 보고해야 합니다. 메드워치; 주어졌을 때 백신과 함께, 보고서는 다음으로 이동합니다. 바스.
CDC는 분석을 단일 출처로 제한함으로써 ACIP에 안전에 대한 단일 시스템 관점을 제시했습니다. 이러한 편협한 시각은 다른 감시 체계에서 먼저 나타날 수 있는 신호를 간과할 위험이 있으며, 바로 이러한 이유로 약물감시에서 시스템 간 삼각 측량이 기본적인 기대 사항으로 간주됩니다.
그 선택성은 미국 국경 너머로 확장되었습니다. 실제 데이터 프랑스의 연구원 엘렌 바눈(Hélène Banoun)이 발표한 연구 결과는 포괄적인 관점의 중요성을 더욱 강조합니다. 2023년 가을 니세비맙(nirsevimab)의 첫 전국적 출시 기간 동안, 생후 2~6일 영아의 사망은 다음과 같은 현저한 시간적 패턴을 보였습니다.
- 9 월 2023 : 55명 사망(통계적으로 유의미한 증가)
- 10월 2023 : 62명 사망(통계적으로 유의미한 증가)
2023년 26월에 유통이 제한되고 공급이 제한되자 사망자 수는 급격히 감소하여 50명이 되었습니다. 이후 유통이 재개되자 사망률은 다시 증가하여 52월에는 2024명, XNUMX년 XNUMX월에는 XNUMX명이 되었는데, 두 수치 모두 통계적으로 유의미한 최고치를 기록했습니다.
이러한 변화는 출시 및 공급 제약 패턴과 밀접하게 연관되어 있으며, 이는 시간적 클러스터링을 시사하지만 인과관계를 증명하지는 못하더라도 의미 있는 신호로 작용합니다. 이러한 실제 패턴은 방법론적 단서와 함께 미국 VSD 데이터와 함께 제시되어야 했지만, ACIP 브리핑에서는 누락되었습니다.
종합적으로 볼 때, 국내 및 국제적 신호가 모두 생략되었다는 것은 ACIP 회원들에게 이용 가능한 증거의 안심스러운 일부만 보여졌을 뿐, 전체적인 상황을 보여주지 못했다는 것을 의미합니다.
내장된 보고 사각지대
문제는 ACIP가 6월에 보여준 것에 국한되지 않습니다. RSV 단일클론항체의 분류 자체가 미국 안전성 보고에 근본적인 사각지대를 만듭니다. 이 약물들은 생물학적 제제이지만, 법적 책임 측면에서는 소아 백신 접종 일정에 포함되어 제조업체가 국가 백신 부상 보상 프로그램(National Vaccine Injury Compensation Program)에 따라 면책권을 갖습니다. 청구 시에는 약물로 취급됩니다. 안전성 보고 시에는 약물로 분류됩니다. 단독 투여 시에는 MedWatch로, 백신과 병용 투여 시에는 VAERS로 보고됩니다.
이러한 이중적인 정체성은 전문가들이 "보고 사각지대"라고 부르는 현상을 야기합니다. 의료 제공자들은 영아 치료 시 VAERS를 기본으로 사용하는 경우가 많지만, VAERS에는 니세비맙이나 클레스로비맙을 위한 전용 필드가 없습니다. 보고는 "백신 종류 미확인"으로 잘못 분류되거나 FDA 약물 데이터베이스에 저장되어 CDC 백신 안전 분석가들이 볼 수 없게 될 수 있습니다. 따라서 사건들이 완전히 간과되어 조기 경보를 포착해야 하는 시스템 자체가 손상될 수 있습니다.
데이터를 넘어: ACIP에 대한 확신
2025년 XNUMX월의 누락은 기술적인 각주가 아니라, 공중 보건을 담당하는 사람들을 위한 증거의 틀을 형성하는 결정이었습니다. ACIP 위원들에게는 안전 문제를 축소하는 부분적인 분석이 제시되었고, 더 광범위하고 우려스러운 패턴은 논의에서 제외되었습니다.
독립성 약속 하에 재편된 자문위원회가 불완전한 발표로 여전히 운영될 수 있다면, 문제는 단순한 항체 형성 이상의 의미를 지닙니다. 중요한 것은 ACIP가 위험과 편익에 대한 진정한 독립 심판관으로서의 역할을 제대로 수행할 수 있을지, 그리고 국민이 ACIP의 가장 젊은 구성원들이 완전한 투명성을 바탕으로 보호받고 있다고 믿을 수 있을지 여부입니다.
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야파 쉬르라즈 박사는 하이파 대학교와 라이히만 대학교의 위험 커뮤니케이션 연구원이자 교육 펠로우입니다. 그녀의 연구 분야는 H1N1 및 COVID-19 발병과 같은 신흥 감염병(EID) 커뮤니케이션을 포함한 건강 및 위험 커뮤니케이션에 중점을 둡니다. 그녀는 제약 산업과 보건 당국 및 기관에서 건강 문제를 홍보하고 의료 치료를 브랜드화하는 데 사용하는 관행과 기업과 보건 기관에서 과학적 담론에서 반대 의견을 억누르는 데 사용하는 검열 관행을 조사합니다. 그녀는 또한 건강 저널리스트이자 Israeli Real-Time Magazine의 편집자이며 PECC 총회 회원입니다.
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